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近日，復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院生化系代謝分子醫(yī)學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室呂雷團(tuán)隊(duì)與同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院徐艷萍團(tuán)隊(duì)合作，在Cell Discovery期刊發(fā)表了題為：TET2 is required to suppress mTORC1 signaling through urea cycle with therapeutic potential的研究論文。

該研究揭示了DNA雙加氧酶TET2通過(guò)催化尿素循環(huán)代謝酶mRNA的5mC氧化來(lái)影響其穩(wěn)定性，并通過(guò)調(diào)控細(xì)胞內(nèi)精氨酸含量來(lái)抑制mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)TET2缺失的腫瘤細(xì)胞對(duì)于mTORC1抑制劑更加敏感，為臨床個(gè)性化治療提供了理論依據(jù)。

首先，研究人員通過(guò)HE染色分析發(fā)現(xiàn)Tet2 KO小鼠肝臟細(xì)胞相較于對(duì)照組顯著增大，而且mTORC1抑制劑Rapamycin能夠逆轉(zhuǎn)由TET2 KO引起的細(xì)胞體積變化。WB分析發(fā)現(xiàn)細(xì)胞和小鼠組織中TET2參與調(diào)控mTORC1底物（S6K, S6和4-EBP1）磷酸化和自噬。

RNA-seq分析揭示精氨酸合成在TET2 KO細(xì)胞中顯著變化，而尿素循環(huán)是細(xì)胞內(nèi)合成精氨酸的主要途徑。研究人員發(fā)現(xiàn)小鼠組織和細(xì)胞中多種尿素循環(huán)代謝酶（ARG1, ASL, ASS1, CPS1和OTC）表達(dá)量被TET2抑制。LC-MS檢測(cè)顯示尿素循環(huán)相關(guān)代謝物含量，細(xì)胞代謝氨的能力和尿素生成在Tet2 KO細(xì)胞和小鼠組織中顯著升高。敲除ASL或ASS1，或回補(bǔ)精氨酸能夠逆轉(zhuǎn)TET2對(duì)mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的調(diào)控，表明TET2通過(guò)尿素循環(huán)參與mTORC1信號(hào)調(diào)控。同時(shí)，研究還揭示mTORC1對(duì)TET2表達(dá)量具有反饋調(diào)節(jié)作用。激活或抑制mTORC1信號(hào)能夠顯著改變TET2蛋白水平。

進(jìn)一步體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)TET2通過(guò)催化尿素循環(huán)代謝酶mRNA氧化促進(jìn)其降解，從而抑制精氨酸合成及mTORC1信號(hào)通路。過(guò)去的研究已證明mTORC1信號(hào)異常激活的細(xì)胞常出現(xiàn)生長(zhǎng)活性過(guò)度依賴mTORC1通路的現(xiàn)象，因此研究人員嘗試探索mTORC1抑制劑對(duì)TET2 KO細(xì)胞增殖的影響。體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)都證實(shí)TET2 KO細(xì)胞和腫瘤對(duì)于mTORC1抑制劑更敏感，該研究為臨床治療提供了理論依據(jù)。

綜上所述，該研究揭示了TET2通過(guò)催化mRNA氧化的非經(jīng)典功能來(lái)調(diào)控mTORC1信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)和自噬，同時(shí)證明mTORC1能夠反饋調(diào)節(jié)TET2表達(dá)，表明營(yíng)養(yǎng)信號(hào)能夠通過(guò)mTORC1-TET2軸調(diào)控表觀遺傳。最后，在臨床意義方面，該研究揭示TET2低表達(dá)或失活的細(xì)胞對(duì)mTORC1抑制劑更加敏感，為腫瘤的臨床治療提供了新策略。

復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院博士生何靖為本文的第一作者。復(fù)旦大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院呂雷研究員、同濟(jì)大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院徐艷萍教授為論文共同通訊作者。